Inhaltsübersicht
2. Ernährung und Volkskrankheiten
3. Das menschliche Genom und seine Variationen
4. Grundlagen der Genexpression
5. Makronährstoffe: Molekulare Sensoren und Signalwege
6. Mikronährstoffe und nichtessenzielle Nahrungsbestandteile
8. Nutrigenetische Aspekte des Umgangs mit Nährstoffen
9. Durch Nährstoffe induzierte Signalübertragung in Zusammenhang mit dem Prozess des Alterns
10. Chronische Entzündungen und metabolischer Stress
12. Insulinresistenz und Diabetes
13. Herz-Kreislauf-Erkrankungen und das metabolische Syndrom
1. Einleitung
Nutrigenomik und Nutrigenetik untersuchen die Wechselwirkung zwischen Nahrungsbestandteilen und unserem Genom. Die Wechselwirkung erfolgt über die Modulation von Signalkaskaden, die die Expression von Genen modulieren. Nutrigenomik untersucht diese Effekte genomweit. Nutrigenetik beschreibt dagegen den Einfluss der interindividuellen genetischen Varianz auf den Umgang mit der Nahrung und die Verstoffwechselung der Nahrungsbestandteile. Dieses Kapitel untersucht, wie Nutrigenomik und Nutrigenetik auf jeweils eigene Weise dazu beitragen können, maßgeschneiderte, personalisierte Ernährungsempfehlungen zu etablieren.
2. Ernährung und Volkskrankheiten
Dieses Kapitel bietet einen ersten Überblick darüber, welche Rolle unsere Ernährung für unsere Gesundheit spielt. In den letzten 50 Jahren hat sich weltweit eine bedeutende Änderung des Lebensstils vollzogen, die fast alle Menschen betrifft: die Verwendung von energiedichter Nahrung und stark verarbeiteten Lebensmitteln, gepaart mit reduzierter körperlicher Aktivität. Unsere Nahrung ist, als einer der wichtigsten externen Faktoren, an der Pathogenese und dem Fortschreiten vieler chronischer, nicht übertragbarer Krankheiten, wie Fettleibigkeit, T2D, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Bluthochdruck, Herzinfarkt und Schlaganfall) und Krebs, beteiligt. In diesem Kapitel werden die Effekte von Nährstoffmolekülen im Zusammenhang der Entstehung solcher Krankheiten und der Einfluss von körperlicher Aktivität auf ihre Prävention beschrieben. Fettleibigkeit und Krebs dienen dabei als Beispiele, um den Zusammenhang zwischen Entzündungen und ernährungsbedingten Erkrankungen zu beschreiben. Zusätzlich werden wir molekulare Effekte von physischer Aktivität diskutieren.
3. Das menschliche Genom und seine Variationen
In diesem Kapitel wird die genetische Anpassung des anatomisch modernen Menschen (Homo sapiens) durch Migration in neue geografische und klimatische Umgebungen in Asien und Europa angerissen. Dazu gehören auch die Herausforderungen, die der Wandel von Jägern und Sammlern hin zu Landwirten mit sich gebracht hat. Genetische Unterschiede zwischen menschlichen Populationen sind am deutlichsten in jenen Geweben ausgeprägt, die in direktem Kontakt zur Umwelt stehen, wie der Haut, dem Verdauungstrakt oder dem Immunsystem. Das hat nicht nur zu Unterschieden in der Hautfarbe, sondern auch zu unterschiedlichen Resistenzen gegenüber Krankheiten und einer Diversität der Nahrungspräferenzen und -verträglichkeiten geführt. Die genetischen Grundlagen der Variation menschlicher Populationen und Individuen wurde von großen Forschungskonsortien, wie dem 1000-Genom-Projekt, untersucht und katalogisiert. Genomweite Genotypisierung und Sequenzierung des gesamten Genoms ermöglichen die Untersuchung und Analyse komplexer Krankheiten, wie T2D und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, auf der Grundlage von Dutzenden bis Hunderten genetischer Variationen, wie SNPs und Kopienzahlvarianten (CNVs).
4. Grundlagen der Genexpression
Nach einer kurzen Zusammenfassung des zellulären Geschehens im Zuge der Genexpression wird auf wichtige Prinzipien ihrer Regulation auf epigenetischer, transkriptioneller, posttranskriptioneller und translationaler Ebene eingegangen. Häufig angewandte Methoden werden besprochen. Danach werden SNPs betrachtet, die sich auf die Regulation der Expression bestimmter Gene auswirken. Abschließend wird auf epigenetische Aspekte der Chromatinorganisation und ihrer Regulation eingegangen.
5. Makronährstoffe: Molekulare Sensoren und Signalwege
In diesem Kapitel werden die molekularen Mechanismen diskutiert, über die Zellen auf Änderungen der Konzentrationen von Kohlenhydraten, Proteinen und Lipiden sowie deren Abbauprodukten reagieren. Dies geschieht über Interaktionen mit Membranrezeptoren, Stoffwechselenzymen, regulatorische Kinasen und/oder Transkriptionsfaktoren. Letztere, insbesondere Mitglieder der Superfamilie der Kernrezeptoren, spielen eine Schlüsselrolle bei der Nährstofferkennung. Viele Kernrezeptoren binden Makro- und Mikronährstoffe oder deren Metaboliten, wie Fettsäuren an PPARs, Oxysterole an LXRs (Leber-X-RezeptorenLXR) und Gallensäuren an den FXR (Farnesoid-X-RezeptorFXR). In Stoffwechselorganen reagieren Kernrezeptoren auf Konzentrationsänderungen von Nährstoffen und aktivieren spezifisch Hunderte ihrer Zielgene. Darüber hinaus gehören Kernrezeptoren zu den Transkriptionsfaktoren, die sowohl im ZNS als auch in peripheren Organen eine zentrale Rolle bei der Steuerung der zirkadianen Uhr spielen. Grundsätzlich besitzen alle Gewebe und Zelltypen unseres Körpers eine funktionierende molekulare Uhr, deren Koordination für eine optimale Physiologie inklusive Stoffwechsel unabdingbar ist.
6. Mikronährstoffe und nichtessenzielle Nahrungsbestandteile
In diesem Kapitel werden die molekularen Mechanismen diskutiert, über die Mikronährstoffe und Fremdstoffe auf zelluläre Signalwege einwirken und so den Stoffwechsel modulieren. Anhand der vorgestellten Beispiele wird deutlich, dass die Regulation der Mikronährstoffhomöostase auf verschiedenen Ebenen der Regulation der Genexpression erfolgt. Metaboliten von Vitamin A und D wirken als Liganden von Kernrezeptoren, der Eisenstatus reguliert Proteinexpression auf posttranskriptioneller Ebene und der Selenspiegel bestimmt auf Ebene der Translation über die Bildung von Selenoproteinen. Auch nichtessenzielle Nahrungsbestandteile, wie beispielsweise sekundäre Pflanzenstoffe oder in der Nahrung enthaltene Verbrennungsprodukte, werden von der Zelle wahrgenommen und können die Genexpression modulieren. Das erfolgt über Transkriptionsfaktoren, wie AHR (Arylkohlenwasserstoffrezeptor), CAR, PXR oder KEAP1/NFE2L2, die als Xenosensoren wirken und Hunderte von Zielgenen haben. Durch Wechselwirkung mit FOXO-Transkriptionsfaktoren können fremdstoffgetriggerte Xenosensoren den Energiestoffwechsel modulieren.
7. Epigenetik der Ernährung
In diesem Kapitel stellen wir die Epigenetik der Ernährung als Teildisziplin der Nutrigenomik vor und beschreiben, wie Bestandteile der Nahrung unser Epigenom beeinflussen. Verschiedene epigenetische Mechanismen, wie posttranslationale Histonmodifikationen und DNA-Methylierung, verarbeiten Informationen, die von Nahrungsmolekülen bereitgestellt werden. Das liegt unter anderem daran, dass viele Chromatinmodifikatoren Metaboliten wie Acetyl-CoA, α-Ketoglutarat, NAD+ oder ATP als Kosubstrate und/oder Kofaktoren verwenden. Somit fungieren diese Enzyme als Sensoren für den Ernährungszustand unserer Gewebe und Zellen und hinterlassen entsprechende Spuren in ihrem Epigenom. Pränatale Supplementation bei Mäusen sowie natürliche Experimente am Menschen geben Einblick in die Konzepte der epigenetischen Programmierung während der Embryogenese und der epigenetischen Drift während des Erwachsenenlebens. Das könnte einen Teil der Anfälligkeit für komplexe Stoffwechselerkrankungen wie T2D erklären.
8. Nutrigenetische Aspekte des Umgangs mit Nährstoffen
In diesem Kapitel wird die komplexe Beziehung zwischen Umwelt, Ernährung und unserem Genom diskutiert. Dabei beeinflussen Gene unsere Reaktion auf Ernährung, während Nährstoffe oder deren Fehlen die Genexpression beeinflussen können. Mehr als 90 % unserer Gene haben sich seit der Steinzeit, in der das Überleben an Nahrungsverfügbarkeit geknüpft war, nicht verändert. In diesem Zusammenhang werden molekulare Grundlagen für die jüngsten Anpassungen unseres Genoms an Umweltveränderungen, wie etwa eine geringere UV-B-Exposition nach der Migration in den Norden und die Etablierung neuer Ernährungsmöglichkeiten durch die Milchwirtschaft, diskutiert. Die Mehrzahl der merkmalassoziierten Variationen unseres Genoms befindet sich außerhalb von proteinkodierenden Regionen. Sie sind oft regulatorische SNPs innerhalb von Transkriptionsfaktor-Bindestellen. Nutrigenetik und Nutrigenomik haben viele Methoden der Molekularbiologie und moderner Sequenzierungstechnologien aufgegriffen, um die Auswirkungen von Nährstoffen auf der Ebene unseres Epigenoms, Genoms, Transkriptoms, Proteoms und Metaboloms zu untersuchen. Diese Methoden können für eine umfassende molekulare Bewertung des metabolischen Status von Individuen angewendet werden, beispielsweise über iPOP-Studien. Die entsprechenden Datensätze sind die Grundlage für die Optimierung einer personalisierten Ernährung, die unsere Gesundheit durch die Prävention ernährungsbedingter Erkrankungen erhält.
9. Durch Nährstoffe induzierte Signalübertragung in Zusammenhang mit dem Prozess des Alterns
In diesem Kapitel werden wir die evolutionäre Konservierung von ernährungssensorischen Signalübertragungswegen und ihre Beziehung zum Alterungsprozess vorstellen. Säugetiere verwenden komplexe Regelkreise zur Wahrnehmung von Nahrung, die das ZNS über die endokrine GH1-Achse einbeziehen. Die molekulare Grundlage hierfür ist die Erfassung von Glukose und Aminosäuren über Insulin/IGF bzw. die TOR-Signalübertragungswege und die Integration des Ernährungs- und Energiestatus von Zellen und Gewebe über SIRTs und AMPK. Die Insulin-Signalachse besteht aus mehreren kritischen Knoten, darunter INSR, die Adapterproteine Insulinrezeptorsubstrat (IRS) 1–4, die Kinasen PI3K und AKT sowie FOXO-Transkriptionsfaktoren. Wir werden die Mechanismen analysieren, wie dieser zentrale Signalübertragungsweg mit Umwelteinflüssen interagiert, die über mehrere andere Signalübertragungswege vermittelt werden, um Zellen und Gewebe in der Homöostase zu halten. Unter Bedingungen von Kalorienrestriktion, also bei reduzierter Nahrungsaufnahme, wird die Lebensdauer von Modellorganismen wie Hefe, Würmern oder Fliegen verlängert. Interessanterweise zeigen Signalübertragungswege in Zusammenhang mit Kalorienrestriktion auch beim Menschen sehr ähnliche Regulationsprinzipien. Diese Erkenntnis hat das Potenzial, altersassoziierte Krankheiten wie T2D, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs zu verhindern und ein gesundes Altern des Menschen zu fördern.
10. Chronische Entzündungen und metabolischer Stress
In diesem Kapitel stellen wir Monozyten und Makrophagen als Hauptakteure bei akuten und chronischen Entzündungen vor. Makrophagen reagieren reiz- und gewebespezifisch und entwickeln sich entweder aus im Blut zirkulierenden Monozyten oder aus sich selbst erneuernden embryonalen Zellpopulationen. Makrophagen vom Typ M1 sind Schlüsselzellen bei der Initiierung der akuten Entzündungsreaktion, während Makrophagen vom Typ M2 Entzündungen auflösen und die Gewebereparatur koordinieren. Gewebeentzündungen werden nicht nur durch bakterielle Infektionen oder Gewebeverletzungen verursacht, sondern auch durch Veränderungen der Konzentration von Nährstoffen und Metaboliten. Wir werden Beispiele für metabolischen Stress vorstellen, wie beispielsweise die Störung des Cholesterinrücktransports und Stress des ER. Letzterer wird im Gegensatz zu infektiösem oder traumatischem Stress häufig durch eine Lipidüberladung im Blut und im WAT verursacht. Somit ist das Immunsystem an der Regulation der metabolischen Homöostase beteiligt, während Störungen in diesem immunmetabolischen Netzwerk oft die Grundlage für die unterschiedlichen Merkmale des metabolischen Syndroms sind.
11. Fettleibigkeit
In diesem Kapitel definieren wir Fettleibigkeit als Folge einer übermäßigen Ansammlung von WAT, die das Risiko der Entwicklung nicht übertragbarer Krankheiten erhöht. Wir beschreiben Adipozyten als zentrale zelluläre Komponenten des Fettgewebes und Adipogenese als den Schlüsselprozess zur Bildung von Fettzellen. Als Reaktion auf entsprechende Signale, wie z. B. niedrige Temperatur, können sich weiße Adipozyten in beige Adipozyten umwandeln, die einen Phänotyp aufweisen, der dem der braunen Adipozyten ähnlich ist. Während der Entwicklung von Übergewicht und Fettleibigkeit wachsen Adipozyten zuerst an Größe und dann an Zahl und ziehen viele Makrophagen vom Typ M1 an. Letztere bilden zusammen mit T-Zellen die stromavaskuläre Hauptfraktion des Fettgewebes und können zu chronischen Entzündungen im Gewebe führen. Wir zeigen, dass Adipokine einen großen Einfluss auf die Hypertrophie und Hyperplasie des WAT und auf die Kommunikation mit dem ZNS haben. Die Untersuchung monogener Formen der Fettleibigkeit liefert starke Hinweise auf eine zentrale Rolle der Appetitregulation bei der Anfälligkeit für Fettleibigkeit. Der Leptin/Melanocortin-Weg spielt eine wesentliche Rolle bei diesem Sättigungssignal. Variationen in den Genen dieses Signalübertragungswegs sowie zahlreicher anderer werden als wichtige Treiber der allgemeinen Fettleibigkeit im Kontext der modernen adipogenen Umwelt vorgestellt.
12. Insulinresistenz und Diabetes
In diesem Kapitel werden wir die molekularen Grundlagen der Glukosehomöostase und der Signalübertragung von Insulin beschreiben, deren Fehlregulation zu Insulinresistenz und β-Zell-Versagen führt. Da unser Blutzuckerspiegel in einem physiologischen Bereich von 4–6 mM bleiben muss, werden Glukoseaufnahme, Speicherung, Mobilisierung und Abbau streng reguliert. Insulin spielt bei diesen Regulationsprozessen eine Schlüsselrolle. Wenn normale Konzentrationen an Insulin nur eine unzureichende Reaktion der Zielgewebe Skelettmuskel, Leber und WAT erreichen, hat sich eine Insulinresistenz entwickelt. Ektopische Lipidüberladung, chronische Entzündungsreaktionen und ER-Stress sind die wesentlichen Prozesse, die zu einer Insulinresistenz führen können. Darüber hinaus wird glukotoxischer und lipotoxischer Stress für β-Zellen des Pankreas über Entzündungsreaktionen, oxidativen Stress und ER-Stress vermittelt, was schließlich zum Versagen der Zellen führt und somit zu der Unfähigkeit, Insulin zu produzieren. Wir beschreiben T2D als eine Störung der Glukose- und Lipidhomöostase, die nicht nur die Insulinproduktion in den β-Zellen, sondern auch den Stoffwechsel in Organen, wie Leber, Muskel und WAT, beeinflusst. Weltweit nimmt die Prävalenz von T2D rapide zu, was bei unzureichender Behandlung zu einer verkürzten Lebenserwartung aufgrund von mikrovaskulären (Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie) und makrovaskulären (Herzerkrankungen und Schlaganfall) Komplikationen führt. Genetische wie auch Umweltfaktoren tragen zur Entwicklung der Krankheit bei. Wir werden feststellen, dass trotz großangelegter GWAS-Analysen die identifizierten Risikogene weniger als 10 % der Vererbung von T2D erklären. Daher spielen epigenomweite Veränderungen, sowohl pränatal als auch im Erwachsenenalter, eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Erkrankung.
13. Herz-Kreislauf-Erkrankungen und das metabolische Syndrom
In diesem Kapitel werden wir drei wichtige Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen miteinander verknüpfen: Bluthochdruck, Arteriosklerose und Dyslipidämien. Chronisch erhöhter Blutdruck (Hypertonie) erhöht das Risiko für ischämische Herzerkrankungen, Schlaganfälle, periphere Gefäßerkrankungen und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Hypertonie ist der wichtigste vermeidbare einzelne Risikofaktor für einen vorzeitigen Tod. Ein geringer Anteil von Obst, Gemüse und Ballaststoffen in der Ernährung sowie ein hoher Anteil an gesättigten Fettsäuren und Cholesterin in der Nahrung können insbesondere bei genetisch prädisponierten Personen zu Hypercholesterinämie und Arteriosklerose führen. Arteriosklerose ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, die durch die Ansammlung von cholesterinbeladenen Makrophagen in der Arterienwand verursacht wird, d. h. auf Dyslipidämie und einer Überreaktion des Immunsystems beruht. Dementsprechend ist die Anfälligkeit für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Genen verbunden, die die Serumspiegel von Plasmalipiden und Lipoproteinen beeinflussen. Darüber hinaus werden wir die Rolle von Insulinresistenz und Fettleibigkeit in den wichtigsten Stoffwechselgeweben Leber, Skelettmuskulatur, Pankreas und WAT diskutieren, die das metabolische Syndrom verursachen. Die Bedeutung von Entzündungen und die Regulierung des Energiestoffwechsels wird hervorgehoben. Das genetische Risiko für das metabolische Syndrom überschneidet sich mit dem seiner Hauptkomponenten Fettleibigkeit, T2D und Dyslipidämie. Häufig vorkommende genetische Variationen können jedoch nur einen geringen Teil des Krankheitsrisikos erklären. Daher werden wir die wichtige Rolle der Epigenetik bei der Entstehung und Entwicklung des metabolischen Syndroms diskutieren.