Zusammenfassung: Janeway Immunologie

Kommensale Organismen verursachen beim Wirt nur geringe Schäden, während Krankheitserreger durch verschiedene Mechanismen Gewebe zerstören
Anatomische und chemische Barrieren bilden die erste Abwehrlinie gegen Krankheitserreger
Das Immunsystem wird durch Entzündungsinduktoren aktiviert, die das Auftreten von Krankheitserregern oder Gewebeschäden anzeigen
Die myeloische Zelllinie umfasst die meisten Zellen des angeborenen Immunsystems
Sensorzellen exprimieren Mustererkennungsrezeptoren, die an einer ersten Unterscheidung zwischen körpereigen und nicht körpereigen beteiligt sind
Sensorzellen lösen Entzündungsreaktionen aus, indem sie Mediatoren wie Chemokine und Cytokine freisetzen
Die Lymphocyten der angeborenen Immunität und die natürlichen Killerzellen sind Effektorzellen, die mit lymphatischen Zelllinien des adaptiven Immunsystems übereinstimmende Merkmale besitzen

1.3 Grundlagen der adaptiven Immunität

Die Wechselwirkung von Antigenen mit ihren Antigenrezeptoren veranlasst die Lymphocyten, Effektor- und Gedächtnisfunktionen auszuführen
Antikörper und T-Zell-Rezeptoren bestehen aus konstanten und variablen Regionen, die jeweils für bestimmte Funktionen zuständig sind
Antikörper und T-Zell-Rezeptoren erkennen Antigene auf grundlegend unterschiedliche Weise
Die Gene der Antigenrezeptoren werden durch somatische Genumlagerungen von unvollständigen Gensegmenten neu zusammengesetzt
Lymphocyten werden durch Antigene aktiviert, wobei Klone antigenspezifischer Zellen entstehen, die für die adaptive Immunität verantwortlich sind
Lymphocyten mit autoreaktiven Rezeptoren werden normalerweise während der Entwicklung beseitigt oder in ihrer Funktion inaktiviert
Lymphocyten reifen im Knochenmark oder im Thymus und sammeln sich dann überall im Körper in den Lymphgeweben
Adaptive Immunreaktionen werden in den sekundären lymphatischen Geweben durch Antigene und antigenpräsentierende Zellen ausgelöst
Lymphocyten treffen in den peripheren lymphatischen Organen auf Antigene und reagieren darauf
Die Schleimhäute besitzen spezialisierte Immunstrukturen, die Reaktionen auf Kontakte mit Mikroorganismen aus der Umgebung steuern
Lymphocyten, die durch ein Antigen aktiviert wurden, proliferieren in den peripheren lymphatischen Organen und erzeugen dadurch Effektorzellen und das immunologische Gedächtnis

1.4 Effektormechanismen der Immunität

Den angeborenen Immunreaktionen stehen zur Abwehr der verschiedenen Typen von Krankheitserregern mehrere Effektormodule zur Auswahl
Antikörper richten sich gegen extrazelluläre Krankheitserreger und ihre toxischen Produkte
T-Zellen steuern die zellvermittelte Immunität und regulieren die B-Zell-Reaktionen auf die meisten Antigene
Angeborene und erworbene Defekte des Immunsystems führen zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen
Kenntnisse über die adaptive Immunantwort sind wichtig für die Bekämpfung von Allergien, Autoimmunkrankheiten und der Abstoßung von transplantierten Organen
Impfung ist die wirksamste Methode, Infektionskrankheiten unter Kontrolle zu bringen

zurück zum Inhalt

Kapitel 2: Die angeborene Immunität

2.1 Anatomische Barrieren und erste chemische Abwehrmechanismen

Infektionskrankheiten werden durch verschiedene Organismen verursacht, die sich in ihrem Wirt vermehren
Die Epitheloberflächen des Körpers bilden die erste Barriere gegen Infektionen
Um einen Infektionsherd im Körper bilden zu können, müssen Erreger die angeborenen Abwehrmechanismen des Wirtes überwinden
Epithelzellen und Phagocyten produzieren verschiedene Arten von antimikrobiellen Proteinen

2.2 Das Komplementsystem und die angeborene Immunität

Das Komplementsystem erkennt Merkmale von mikrobiellen Oberflächen und markiert diese durch Einhüllen in C3b für die Zerstörung
Der Lektinweg basiert auf löslichen Rezeptoren, die Oberflächen von Mikroorganismen erkennen und daraufhin die Komplementkaskade auslösen
Der klassische Komplementweg wird durch Aktivierung des C1-Komplexes ausgelöst und ist zum Lektinweg homolog
Die Aktivierung des Komplementsystems beschränkt sich größtenteils auf die Oberfläche, an der die Initiation erfolgte
Der alternative Komplementweg ist eine Verstärkerschleife für die Bildung von C3b, die in Gegenwart von Krankheitserregern durch Properdin beschleunigt wird
Membran- und Plasmaproteine, die die Bildung und Stabilität der C3-Konvertase regulieren, bestimmen das Ausmaß der Komplementaktivierung unter verschiedenen Bedingungen
Das Komplementsystem hat sich schon früh in der Evolution der vielzelligen Organismen entwickelt
Die oberflächengebundene C3-Konvertase lagert große Mengen von C3b-Fragmenten an der Oberfläche von Krankheitserregern ab und erzeugt die C5-Konvertase
Rezeptoren für gebundene Komplementproteine vermitteln die Aufnahme von komplementmarkierten Krankheitserregern durch die Phagocyten
Die kleinen Peptidfragmente einiger Komplementproteine können eine lokale Entzündungsreaktion auslösen
Die terminalen Komplementproteine polymerisieren und bilden Poren in Membranen, die bestimmte Pathogene töten können
Komplementregulatorische Proteine steuern alle drei Reaktionswege der Komplementaktivierung und schützen den Körper vor deren zerstörerischen Effekten
Krankheitserreger produzieren verschiedene Arten von Proteinen, die die Komplementaktivierung blockieren können

zurück zum Inhalt

Kapitel 3: Die induzierten Reaktionen der angeborenen Immunität

3.1 Mustererkennung durch Zellen des angeborenen Immunsystems

Nach dem Eindringen in das Gewebe werden viele Mikroorganismen von Phagocyten erkannt, aufgenommen und getötet
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf Phagocyten verknüpfen die Erkennung von Mikroorganismen mit einer erhöhten Effizienz beim Abtöten dieser Mikroorganismen in der Zelle
Durch das Erkennen von Mikroorganismen und bei Gewebeschäden kommt es zu einer Entzündungsreaktion
Die Toll-like-Rezeptoren bilden ein schon lange bestehendes Erkennungssystem für Krankheitserreger
Die Toll-like-Rezeptoren werden durch viele verschiedene pathogenassoziierte molekulare Muster aktiviert
TLR-4 erkennt bakterielle Lipopolysaccaride, die an die körpereigenen akzessorischen Proteine MD-2 und CD14 gebunden sind
TLRs aktivieren die Transkriptionsfaktoren NFκB, AP-1 und IRF, wodurch die Expression von inflammatorischen Cytokinen und Typ-I-Interferonen ausgelöst wird
Die NOD-like-Rezeptoren sind intrazelluläre Sensoren für bakterielle Infektionen und Zellschäden
NLRP-Proteine reagieren auf eine Infektion oder eine Zellschädigung mit der Bildung eines Inflammasoms, was zum Zelltod und zu einer Entzündung führt
Die RIG-I-like-Rezeptoren erkennen virale RNA im Cytoplasma und aktivieren MAVS, sodass es zur Produktion von Typ-I-Interferonen und proinflammatorischen Cytokinen kommt; Cytosolische DNA-Sensoren vermitteln ihre Signale über STING, was zur Produktion von Typ-I-Interferonen führt
Die Aktivierung von angeborenen Sensoren der Makrophagen und dendritischen Zellen führt zu Veränderungen der Genexpression, die weitreichende Auswirkungen auf die Immunantwort haben
Bei Drosophila erfolgen die Signale der Toll-Rezeptoren stromabwärts einer eigenen Gruppe von Molekülen zur Erkennung von Pathogenen
Die TLR- und NOD-Gene haben sich bei den Wirbellosen und bei einigen primitiven Chordata stark diversifiziert

3.2 Induzierte angeborene Reaktionen auf eine Infektion

Cytokine und ihre Rezeptoren bilden eigene Familien strukturell verwandter Proteine
Cytokinrezeptoren der Hämatopoetinfamilie sind mit Tyrosinkinasen der JAK-Familie assoziiert, die STAT-Transkriptionsfaktoren aktivieren
Chemokine, die von Makrophagen und dendritischen Zellen freigesetzt werden, locken Zellen zu Infektionsherden
Zelladhäsionsmoleküle steuern bei einer Entzündungsreaktion die Wechselwirkung zwischen Leukocyten und Endothelzellen
Neutrophile Zellen sind die ersten Zellen, welche die Blutgefäßwand durchqueren und in Entzündungszonen eindringen
TNF-α ist ein wichtiges Cytokin, das die lokale Eindämmung von Infektionen aktiviert, aber bei systemischer Freisetzung einen Schock verursacht
Von Phagocyten freigesetzte Cytokine aktivieren die Akute-Phase-Reaktion
Durch eine Virusinfektion induzierte Interferone tragen auf verschiedene Weise zur Immunabwehr bei
Verschiedene Arten von angeborenen lymphatischen Zellen besitzen in der frühen Infektionsphase eine Schutzfunktion
NK-Zellen werden durch Typ-I-Interferone und durch Cytokine von Makrophagen aktiviert
NK-Zellen exprimieren aktivierende und inhibitorische Rezeptoren, durch die sie zwischen gesunden und infizierten Zellen unterscheiden können
NK-Zell-Rezeptoren gehören zu verschiedenen Strukturfamilien: KIR, KLR und NCR
NK-Zellen exprimieren aktivierende Rezeptoren, die Liganden erkennen, welche von infizierten Zellen oder Tumorzellen präsentiert werden

zurück zum Inhalt

Teil II Die Erkennung von Antigenen

Kapitel 4: Antigenerkennung durch B-Zell- und T-Zell-Rezeptoren

4.1 Die Struktur eines typischen Antikörpermoleküls

IgG-Antikörper bestehen aus vier Polypeptidketten
Die schweren und leichten Ketten der Immunglobuline setzen sich aus konstanten und variablen Regionen zusammen
Alle Domänen eines Immunglobulinmoleküls besitzen eine ähnliche Struktur
Das Antikörpermolekül lässt sich leicht in funktionell unterschiedliche Fragmente spalten
Durch die Gelenkregion ist das Immunglobulinmolekül für die Bindung vieler Antigene ausreichend beweglich

4.2 Die Wechselwirkung des Antikörpermoleküls mit einem spezifischen Antigen

Bestimmte Bereiche mit hypervariabler Sequenz bilden die Antigenbindungsstelle
Antikörper binden Antigene durch Kontakte mit Aminosäuren in den CDRs, die zur Größe und Form des Antigens komplementär sind
Antikörper binden mithilfe nichtkovalenter Kräfte an strukturell passende Bereiche auf den Oberflächen von Antigenen
Die Wechselwirkung zwischen einem Antikörper und dem vollständigen Antigen wird durch sterische Blockaden beeinflusst
Einige Spezies erzeugen Antikörper mit alternativen Strukturen

4.3 Die Antigenerkennung durch T-Zellen

Das TCR-α:β-Heterodimer ähnelt dem Fab-Fragment eines Immunglobulins
T-Zell-Rezeptoren erkennen ein Antigen in Form eines Komplexes aus einem fremden Peptid und einem daran gebundenen MHC-Molekül
Es gibt zwei Klassen von MHC-Molekülen mit unterschiedlichem Aufbau der Untereinheiten, aber ähnlichen dreidimensionalen Strukturen
Peptide werden fest an MHC-Moleküle gebunden und dienen auch der Stabilisierung des MHC-Moleküls auf der Zelloberfläche
MHC-Klasse-I-Moleküle binden die beiden Enden von kurzen, acht bis zehn Aminosäuren langen Peptiden
Die Länge der Peptide, die von MHC-Klasse-II-Molekülen gebunden werden, ist nicht beschränkt
Die Kristallstrukturen mehrerer Peptid:MHC:T-Zell-Rezeptor-Komplexe zeigen eine ähnliche Orientierung des T-Zell-Rezeptors in Bezug auf den Peptid:MHC-Komplex
Für eine effektive Immunantwort auf Antigene sind die T-Zell-Oberflächenproteine CD4 und CD8 notwendig, die mit MHC-Molekülen in direkten Kontakt treten
Die beiden Klassen von MHC-Molekülen werden auf Zellen unterschiedlich exprimiert
Eine bestimmte Untergruppe von T-Zellen trägt einen alternativen Rezeptor aus einer γ- und einer δ-Kette

zurück zum Inhalt

Kapitel 5: Die Entstehung von Antigenrezeptoren in Lymphocyten

5.1 Primäre Umlagerung von Immunglobulingenen

In den Vorläufern der antikörperproduzierenden Zellen werden Immunglobulingene neu geordnet
Durch die somatische Rekombination separater Gensegmente entstehen die vollständigen Gene für eine variable Region
Jeder Immunglobulinlocus besteht aus vielen hintereinanderliegenden V-Gen-Segmenten
Die Umlagerung der V-, D- und J-Gen-Segmente wird durch flankierende DNA-Sequenzen gesteuert
An der Reaktion, die V-, D- und J-Gen-Segmente rekombiniert, sind sowohl lymphocytenspezifische als auch ubiquitäre DNA-modifizierende Enzyme beteiligt
Für die Erzeugung der Immunglobulinvielfalt gibt es vier grundlegende Mechanismen
Die mehrfachen ererbten Gensegmente werden in verschiedenen Kombinationen verwendet
Unterschiede beim Einfügen und Entfernen von Nucleotiden an den Verbindungsstellen zwischen den Gensegmenten tragen zur Vielfalt in der dritten hypervariablen Region bei

5.2 Die Umlagerung der Gene von T-Zell-Rezeptoren

Die Loci von T-Zell-Rezeptoren sind ähnlich angeordnet wie die Loci der Immunglobuline und werden mithilfe derselben Enzyme umgelagert
Bei den T-Zell-Rezeptoren ergibt sich die Vielfalt durch die dritte hypervariable Region
γ:δ-T-Zell-Rezeptoren entstehen ebenfalls durch Genumlagerung

5.3 Strukturvarianten der konstanten Immunglobulinregionen

Die Isotypen der Immunglobuline unterscheiden sich in der Struktur der konstanten Regionen ihrer schweren Ketten
Die konstanten Regionen der Antikörper sind für die funktionelle Spezialisierung verantwortlich
IgM und IgD stammen von demselben Prä-mRNA-Transkript ab und werden auf der Oberfläche von reifen B-Zellen exprimiert
Die membrandurchspannende und die sezernierte Form der Immunglobuline stammen von verschiedenen Transkripten für die schwere Kette
IgM und IgA können Polymere bilden, indem sie mit der J-Kette interagieren

5.4 Die Evolution der adaptiven Immunantwort

Einige Wirbellose produzieren ein ausgesprochen vielfältiges Repertoire an Immunglobulingenen
Agnatha verfügen über ein erworbenes Immunsystem, das eine somatische Genumlagerung zur Erzeugung von Rezeptordiversität aus LRR-Domänen einsetzt
Die RAG-abhängige erworbene Immunität, die auf einem vielfältigen Repertoire an immunglobulinartigen Genen basiert, trat plötzlich bei den Knorpelfischen auf
Unterschiedliche Spezies schaffen Immunglobulinvielfalt auf unterschiedliche Weise
Knorpelfische haben α:β- und γ:δ-T-Zell-Rezeptoren
Auch MHC-Klasse-I und -Klasse-II-Moleküle treten erstmals in Knorpelfischen auf

zurück zum Inhalt

Kapitel 6: Wie Antigene den T-Lymphocyten präsentiert werden

6.1 Die Erzeugung von Liganden der α:β-T-Zell-Rezeptoren

Die Antigenpräsentation dient dazu, T-Effektorzellen zu „bewaffnen“ und ihre Effektorfunktionen anzuregen, sodass sie infizierte Zellen angreifen
Das Proteasom erzeugt im Cytosol Peptide aus ubiquitinierten Proteinen
Peptide werden von TAP aus dem Cytosol in das endoplasmatische Reticulum transportiert und vor der Bindung an MHC-Klasse-I-Moleküle prozessiert
Neu synthetisierte MHC-Klasse-I-Moleküle werden im endoplasmatischen Reticulum zurückgehalten, bis sie Peptide binden
Dendritische Zellen präsentieren exogene Proteine durch eine Kreuzpräsentation auf MHC-Klasse-I-Molekülen, um CD8-T-Zellen zu aktivieren
Peptid:MHC-Klasse-II-Komplexe entstehen in angesäuerten endocytotischen Vesikeln aus Proteinen, die durch Endocytose, Phagocytose und Autophagie aufgenommen wurden
Die invariante Kette dirigiert neu synthetisierte MHC-Klasse-II-Moleküle zu angesäuerten intrazellulären Vesikeln
Die spezialisierten MHC-Klasse-II-ähnlichen Moleküle HLA-DM und HLA-DO regulieren den Austausch des CLIP-Fragments mit anderen Peptiden
In dendritischen Zellen kommt es nach ihrer Aktivierung zum Abbruch der Antigenprozessierung, wenn die Expression der MARCH-1-E3-Ligase abnimmt

6.2 Der Haupthistokompatibilitätskomplex und seine Funktionen

Gene im MHC codieren viele Proteine, die an der Prozessierung und Präsentation von Antigenen beteiligt sind
Die Proteinprodukte von MHC-Klasse-I- und -Klasse-II-Genen sind hoch polymorph
Der MHC-Polymorphismus beeinflusst die Antigenerkennung durch T-Zellen über die Regulation der Peptidbindung und der Kontakte zwischen T-Zell-Rezeptor und MHC-Molekül
Alloreaktive T-Zellen, die Nichtselbst-MHC-Moleküle erkennen, sind sehr verbreitet
Viele T-Zellen reagieren auf Superantigene
Der MHC-Polymorphismus erweitert das Spektrum von Antigenen, auf die das Immunsystem reagieren kann

6.3 Die Erzeugung von Liganden für nichtkonventionelle Untergruppen der T-Zellen

Eine Reihe von Genen mit speziellen Immunfunktionen liegt ebenfalls im MHC
Spezialisierte MHC-Klasse-I-Moleküle agieren als Liganden zur Aktivierung und Hemmung von NK-Zellen und bestimmten nichtkonventionellen T-Zellen
Proteine der CD1-Familie der MHC-Klasse-I-ähnlichen Moleküle präsentieren den invarianten NKT-Zellen mikrobielle Lipide
Das nichtklassische MHC-Klasse-I-Molekül MR1 präsentiert den MAIT-Zellen Stoffwechselprodukte der Folsäure
γ:δ-T-Zellen können eine Reihe verschiedener Liganden erkennen

zurück zum Inhalt

Teil III Die Entstehung des Rezeptorrepertoires von reifen Lymphocyten

Kapitel 7: Signalgebung durch Rezeptoren des Immunsystems

7.1 Allgemeine Prinzipien der Signalübertragung und -weiterleitung

Transmembranrezeptoren wandeln extrazelluläre Signale in intrazelluläre biochemische Ereignisse um
Die intrazelluläre Signalübertragung erfolgt häufig über große Signalkomplexe aus vielen Proteinen
In vielen Signalwegen fungieren kleine G-Proteine als molekulare Schalter
Signalproteine werden durch eine Reihe verschiedener Mechanismen zur Membran gelenkt
Posttranslationale Modifikationen können Signalreaktionen aktivieren oder blockieren
Die Aktivierung bestimmter Rezeptoren führt zur Produktion von kleinen Second-Messenger-Molekülen

7.2 Signale der Antigenrezeptoren und die Aktivierung von Lymphocyten

Antigenrezeptoren bestehen aus variablen antigenbindenden Ketten, die mit invarianten akzessorischen Ketten verknüpft sind, die die Signalfunktion des Rezeptors übernehmen
Die Antigenerkennung durch den T-Zell-Rezeptor und seine Corezeptoren führt zu einem Signal durch die Plasmamembran, das weitere Signale auslöst
Die Antigenerkennung durch den T-Zell-Rezeptor und seine Corezeptoren führt zur Phosphorylierung von ITAM-Sequenzen durch Kinasen der Src-Familie und erzeugt so das erste intrazelluläre Signal einer Signalkaskade
Phosphorylierte ITAM-Sequenzen rekrutieren und aktivieren die Tyrosinkinase ZAP-70
ITAM-Sequenzen kommen auch in anderen Rezeptoren auf Leukocyten vor, die Signale zur Zellaktivierung aussenden
Die aktivierte Kinase ZAP-70 phosphoryliert Gerüstproteine und stimuliert die Aktivierung der PI-3-Kinase
Die aktivierte PLC-γ erzeugt die Second Messenger Diacylglycerin und Inositoltrisphosphat, was zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren führt
Ca²⁺ aktiviert den Transkriptionsfaktor NFAT
Die Aktivierung von Ras stimuliert die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK), die als Schaltstelle fungiert, und induziert die Expression des Transkriptionsfaktors AP-1
Proteinkinase C aktiviert die Transkriptionsfaktoren NFκB und AP-1
Die Aktivierung der PI-3-Kinase bewirkt über die Serin/Threonin-Kinase Akt eine Hochregulation der zellulären Stoffwechselwege
Signale von T-Zell-Rezeptoren führen zu einer stärkeren, durch Integrine vermittelte Zelladhäsion
T-Zell-Rezeptor-Signale induzieren die Umstrukturierung des Cytoskeletts durch Aktivierung der kleinen GTPase Cdc42
Die Signalgebung durch den B-Zell-Rezeptor ähnelt im Prinzip der Signalgebung durch den T-Zell-Rezeptor, aber einige Komponenten sind nur für B-Zellen spezifisch

7.3 Costimulierende und inhibitorische Rezeptoren beeinflussen die Signalgebung der Antigenrezeptoren bei T- und B-Lymphocyten

Das Oberflächenprotein CD28 ist ein notwendiger costimulierender Rezeptor für die Aktivierung naiver T-Zellen
Die maximale Aktivierung der PLC-γ, die für die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wichtig ist, erfordert costimulierende Signale, die von CD28 induziert werden
Proteine der TNF-Rezeptor-Superfamilie verstärken die Aktivierung der B- und T-Zellen
Inhibitorische Rezeptoren auf den Lymphocyten schwächen Immunantworten ab, indem sie die costimulierenden Signalwege stören
Inhibitorische Rezeptoren auf den Lymphocyten schwächen Immunantworten ab, indem sie Protein und Lipidphosphatasen mobilisieren

zurück zum Inhalt

Kapitel 8: Die Entwicklung der B- und T-Lymphocyten

8.1 Entwicklung der B-Lymphocyten

Lymphocyten stammen von hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark ab
Die Entwicklung der B-Zellen beginnt mit der Umlagerung des Locus für die schwere Kette
Der Prä-B-Zell-Rezeptor prüft, ob eine vollständige schwere Kette produziert wurde, und gibt das Signal für den Übergang von der Pro-B-Zelle zum Stadium der Prä-B-Zelle
Signale des Prä-B-Zell-Rezeptors blockieren weitere Umlagerungen des Locus für die schwere Kette und erzwingen einen Allelausschluss
In Prä-B-Zellen wird der Locus der leichten Kette umgelagert und ein Zelloberflächenimmunglobulin exprimiert
Unreife B-Zellen werden auf Autoreaktivität geprüft, bevor sie das Knochenmark verlassen
Lymphocyten, die in der Peripherie zum ersten Mal mit einer ausreichenden Menge an Autoantigenen in Kontakt kommen, werden vernichtet oder inaktiviert
Unreife B-Zellen, die in der Milz ankommen, werden rasch umgesetzt und benötigen Cytokine und positive Signale über den B-Zell-Rezeptor, um heranreifen und langfristig überleben zu können
B1-Zellen sind eine Untergruppe der angeborenen Lymphocyten, die in einer frühen Entwicklungsphase entstehen

8.2 Entwicklung der T-Zellen

Vorläufer der T-Zellen entstehen im Knochenmark, aber alle wichtigen Vorgänge ihrer Entwicklung finden im Thymus statt
Die Vorprägung für die T-Zell-Linie findet im Anschluss an Notch-Signale im Thymus statt
Im Thymus proliferieren T-Zell-Vorläufer besonders stark, aber die meisten sterben ab
Die aufeinanderfolgenden Stadien der Thymocytenentwicklung sind durch Änderungen in den Zelloberflächenmolekülen gekennzeichnet
In unterschiedlichen Bereichen des Thymus findet man Thymocyten verschiedener Entwicklungsstadien
T-Zellen mit α:β- oder γ:δ-Rezeptoren haben einen gemeinsamen Vorläufer
T-Zellen, die γ:δ-T-Zell-Rezeptoren exprimieren, entstehen in zwei verschiedenen Entwicklungsphasen
Die erfolgreiche Synthese einer umgelagerten β-Kette ermöglicht die Produktion eines Prä-T-Zell-Rezeptors, der die Zellproliferation auslöst und die weitere Umlagerung des Gens für die β-Kette blockiert
Die Gene für die α-Kette werden so lange immer wieder umgelagert, bis es zu einer positiven Selektion kommt oder der Zelltod eintritt

8.3 Positive und negative Selektion von T-Zellen

Nur Thymocyten, deren Rezeptoren mit Selbst-Peptid:Selbst-MHC-Komplexen interagieren, können überleben und heranreifen
Die positive Selektion wirkt auf ein T-Zell-Rezeptor-Repertoire mit inhärenter Spezifität für MHC-Moleküle
Durch positive Selektion wird die Expression von CD4 und CD8 mit der Spezifität des T-Zell-Rezeptors und den potenziellen Effektorfunktionen der Zelle in Einklang gebracht
Die corticalen Thymusepithelzellen bewirken eine positive Selektion sich entwickelnder Thymocyten
T-Zellen, die stark auf ubiquitäre Autoantigene reagieren, werden im Thymus eliminiert
Die negative Selektion erfolgt sehr effizient durch antigenpräsentierende Zellen aus dem Knochenmark
Die Spezifität und/oder die Stärke der Signale für die negative und die positive Selektion müssen sich unterscheiden
Regulatorische T-Zellen, die Selbst-Peptide erkennen, und die angeborenen T-Zellen entwickeln sich im Thymus
Die letzte Phase der T-Zell-Reifung erfolgt im Thymusmark
T-Zellen, die zum ersten Mal in der Peripherie mit einer ausreichenden Menge an Autoantigenen in Kontakt kommen, werden vernichtet oder inaktiviert

zurück zum Inhalt

Teil IV Die adaptive Immunantwort

Kapitel 9: Die T-Zell-vermittelte Immunität

9.1 Entwicklung und Funktion der sekundären lymphatischen Organe, in denen die adaptiven Immunantworten ausgelöst werden

T- und B-Lymphocyten kommen in den sekundären lymphatischen Geweben an unterschiedlichen Stellen vor
Die Entwicklung der sekundären lymphatischen Gewebe wird von Lymphgewebeinduktorzellen und Proteinen aus der Familie der Tumornekrosefaktoren kontrolliert
T- und B-Zellen werden in den sekundären lymphatischen Geweben durch die Aktivität von Chemokinen in getrennte Regionen gelenkt
Naive T-Zellen wandern durch die sekundären lymphatischen Gewebe und überprüfen die Peptid:MHC-Komplexe auf der Oberfläche antigenpräsentierender Zellen
Lymphocyten können nur mithilfe von Chemokinen und Adhäsionsmolekülen in die Lymphgewebe gelangen
Aufgrund der Aktivierung von Integrinen durch Chemokine können naive T-Zellen in die Lymphknoten gelangen
Der Austritt der T-Zellen aus den Lymphknoten wird von einem chemotaktischen Lipid kontrolliert
T-Zell-Antworten werden in den sekundären lymphatischen Organen von aktivierten dendritischen Zellen ausgelöst
Dendritische Zellen prozessieren Antigene aus einem breiten Spektrum von Krankheitserregern
Durch Mikroorganismen ausgelöste TLR-Signale führen bei geweberesidenten dendritischen Zellen dazu, dass sie in die lymphatischen Organe wandern und die Prozessierung von Antigenen zunimmt
Plasmacytoide dendritische Zellen produzieren große Mengen an Typ-I-Interferonen und fungieren wahrscheinlich als Helferzellen für die Antigenpräsentation durch konventionelle dendritische Zellen
Makrophagen sind Fresszellen und werden von Pathogenen dazu veranlasst, naiven T-Zellen Fremdantigene zu präsentieren
B-Zellen präsentieren Antigene sehr effektiv, die an ihre Oberflächenimmunglobuline binden

9.2 Das Priming von naiven T-Zellen durch dendritische Zellen, die von Krankheitserregern aktiviert wurden

Adhäsionsmoleküle sorgen für die erste Wechselwirkung von naiven T-Zellen mit antigenpräsentierenden Zellen
Antigenpräsentierende Zellen liefern vielfache Signale für die klonale Expansion und Differenzierung von naiven T-Zellen
Die CD28-abhängige Costimulation von aktivierten T-Zellen induziert die Expression von Interleukin-2 und des hochaffinen IL-2-Rezeptors
Bei der T-Zell-Aktivierung spielen costimulierende Signalwege eine Rolle
Proliferierende T-Zellen differenzieren sich zu T-Effektorzellen, die ohne Costimulation auskommen
CD8-T-Zellen können auf unterschiedliche Weise dazu gebracht werden, sich in cytotoxische Effektorzellen zu verwandeln
CD4-T-Zellen differenzieren sich zu verschiedenen Subpopulationen mit funktionell unterschiedlichen Effektorzellen
Cytokine lösen die Differenzierung naiver T-Zellen in Form bestimmter Effektorwege aus
Subpopulationen der CD4-T-Zellen können die jeweilige Differenzierung durch die von ihnen produzierten Cytokine über Kreuz regulieren
Regulatorische CD4-T-Zellen wirken bei der Kontrolle der adaptiven Immunantworten mit

9.3 Allgemeine Eigenschaften von T-Effektorzellen und ihren Cytokinen

Antigenunspezifische Zelladhäsionsmoleküle führen zu Wechselwirkungen zwischen T-Effektorzellen und Zielzellen
Zwischen T-Effektorzellen und ihren Zielzellen bilden sich immunologische Synapsen, wodurch die Signalgebung reguliert wird und die Freisetzung von Effektormolekülen gezielt erfolgt
Die Effektorfunktionen von T-Zellen hängen davon ab, welches Spektrum an Effektormolekülen sie hervorbringen
Cytokine können lokal, aber auch in größerer Entfernung wirken
T-Zellen exprimieren verschiedene Cytokine der TNF-Familie als trimere Proteine, die normalerweise mit der Zelloberfläche assoziiert sind

9.4 Die T-Zell-vermittelte Cytotoxizität

Cytotoxische T-Zellen führen bei Zielzellen über extrinsische und intrinsische Signalwege einen programmierten Zelltod herbei
Der intrinsische Apoptoseweg wird durch die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien eingeleitet
In den Granula cytotoxischer CD8-T-Zellen befinden sich cytotoxische Effektorproteine, die eine Apoptose auslösen
Cytotoxische T-Zellen töten selektiv und nacheinander Zielzellen, die ein spezifisches Antigen exprimieren
Cytotoxische T-Zellen wirken auch, indem sie Cytokine ausschütten

zurück zum Inhalt

Kapitel 10: Die humorale Immunantwort

10.1 Aktivierung von B-Zellen und Produktion von Antikörpern

Für die Aktivierung von B-Zellen durch Antigene sind sowohl Signale des B-Zell-Rezeptors als auch Signale von TFH-Zellen oder mikrobiellen Antigenen erforderlich
Die gekoppelte Antigenerkennung durch T- und B-Zellen fördert starke Antikörperreaktionen
B-Zellen, die Kontakt mit ihrem Antigen hatten, wandern in den sekundären lymphatischen Geweben an Grenzen zwischen B- und T-Zell-Zonen
T-Zellen exprimieren Oberflächenmoleküle und Cytokine, die B-Zellen aktivieren, die wiederum die Entwicklung der TFH-Zellen fördern
Aktivierte B-Zellen differenzieren sich zu antikörperfreisetzenden Plasmablasten und Plasmazellen
Die zweite Phase der primären B-Zell-Immunantwort beginnt damit, dass aktivierte B-Zellen zu den Follikeln wandern, dort proliferieren und Keimzentren bilden
Die B-Zellen des Keimzentrums durchlaufen eine somatische Hypermutation der V-Region und Zellen werden selektiert, bei denen Mutationen die Affinität für ein Antigen verbessert haben
Bei der positiven Selektion von B-Zellen in den Keimzentren kommt es zu Kontakten mit TFH-Zellen und zu CD40-Signalen
Die aktivierungsinduzierte Cytidin-Desaminase (AID) führt in Gene, die von B-Zellen transkribiert werden, Mutationen ein
Reaktionswege der Fehlpaarungs- und Basenreparatur tragen nach der initialen AID-Aktivität zur somatischen Hypermutation bei
Die AID löst den Isotypwechsel aus, bei dem im Verlauf der Immunantwort das gleiche zusammengesetzte VH-Exon mit verschiedenen CH-Genen verknüpft wird
Bei T-abhängigen Antikörperreaktionen steuern von TFH-Zellen produzierte Cytokine die Auswahl des Isotyps beim Klassenwechsel
B-Zellen, die die Keimzentrumsreaktion überleben, differenzieren sich schließlich entweder zu Plasmazellen oder zu Gedächtniszellen
Bei einigen Antigenen ist keine Unterstützung durch T-Zellen notwendig, um B-Zell-Reaktionen auszulösen

10.2 Verteilung und Funktionen der Immunglobulinisotypen

Antikörper mit verschiedenen Isotypen wirken an unterschiedlichen Stellen und haben verschiedene Effektorfunktionen
Polymere Immunglobulinrezeptoren binden an die Fc-Domäne von IgA und IgM und schleusen sie durch Epithelien
Der neonatale Fc-Rezeptor transportiert IgG durch die Plazenta und verhindert die Ausscheidung von IgG aus dem Körper
Hochaffine IgG- und IgA-Antikörper können Toxine neutralisieren und die Infektiosität von Viren und Bakterien blockieren
Antigen:Antikörper-Komplexe lösen durch Bindung an C1q den klassischen Weg der Komplementaktivierung aus
Komplementrezeptoren und Fc-Rezeptoren tragen jeweils dazu bei, Immunkomplexe aus dem Kreislauf zu entfernen

10.3 Die Zerstörung antikörperbeschichteter Krankheitserreger mithilfe von Fc-Rezeptoren

Die Fc-Rezeptoren akzessorischer Zellen sind spezifische Signalmoleküle für Immunglobuline verschiedener Isotypen
An die Oberfläche von Erregern gebundene Antikörper aktivieren Fc-Rezeptoren von Phagocyten, wodurch diese Pathogene aufnehmen und zerstören können
Fc-Rezeptoren regen NK-Zellen an, mit Antikörpern bedeckte Zielzellen zu zerstören
Mastzellen und Basophile binden über den hochaffinen Fcε-Rezeptor an IgE-Antikörper
Die IgE-vermittelte Aktivierung akzessorischer Zellen spielt eine wichtige Rolle bei der Resistenz gegen Parasiteninfektionen

zurück zum Inhalt

Kapitel 11: Die Dynamik der angeborenen und adaptiven Immunantwort

11.1 Zusammenwirken der angeborenen und adaptiven Immunität als Reaktion auf spezifische Arten von Krankheitserregern

Eine Infektion durchläuft unterschiedliche Phasen
Welche Effektormechanismen für die Beseitigung einer Infektion aktiviert werden, hängt vom Krankheitserreger ab

11.2 T-Effektorzellen verstärken die Effektorfunktionen der angeborenen Immunzellen

T-Effektorzellen werden durch Veränderungen ihrer Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren zu spezifischen Geweben und zu Infektionsherden gelenkt
Pathogenspezifische T-Effektorzellen sammeln sich in Infektionsherden an, während die adaptive Immunität voranschreitet
TH1-Zellen koordinieren und verstärken die Reaktionen des Wirtes gegenüber intrazellulären Krankheitserregern durch die klassische Aktivierung von Makrophagen
Die Aktivierung von Makrophagen durch TH1-Zellen muss genau reguliert werden, damit eine Schädigung von Geweben vermieden wird
Die chronische Aktivierung von Makrophagen durch TH1-Zellen führt zur Bildung von Granulomen, die intrazelluläre Pathogene umschließen, die nicht beseitigt werden können
Defekte der Typ-1-Immunität belegen deren große Bedeutung für die Beseitigung von intrazellulären Krankheitserregern
TH2-Zellen koordinieren Immunantworten vom Typ 2, durch Helminthen im Darm beseitigt werden
TH17-Zellen koordinieren die Immunantworten vom Typ 3 und unterstützen so die Beseitigung extrazellulärer Bakterien und Pilze
Differenzierte T-Effektorzellen reagieren weiterhin auf Signale, während sie ihre Effektorfunktionen ausführen
T-Effektorzellen können unabhängig von der Antigenerkennung aktiviert werden, Cytokine freizusetzen
T-Effektorzellen zeigen Plastizität und Kooperativität, sodass sie sich im Verlauf von Anti-Pathogen-Reaktionen anpassen können
Das Zusammenwirken der zellulären und antikörperabhängigen Immunität ist von entscheidender Bedeutung für den Schutz vor vielen Arten von Pathogenen
Primäre CD8-T-Zell-Reaktionen auf Krankheitserreger können auch ohne die Unterstützung durch CD4-T-Zellen stattfinden
Wird eine Infektion beseitigt, sterben die meisten Effektorzellen und es entstehen Gedächtniszellen

11.3 Das immunologische Gedächtnis

Nach einer Infektion oder Impfung bildet sich ein lang anhaltendes immunologisches Gedächtnis aus
Die Reaktionen von B-Gedächtniszellen erfolgen schneller und zeigen eine höhere Affinität für Antigene im Vergleich zu den Reaktionen der naiven B-Zellen
B-Gedächtniszellen können während einer Sekundärreaktion wieder in die Keimzentren eintreten und eine weitere somatische Hypermutation und Affinitätsreifung durchlaufen
Mithilfe von MHC-Tetrameren lassen sich T-Gedächtniszellen identifizieren, die in größerer Zahl bestehen bleiben als naive T-Zellen
T-Gedächtniszellen gehen aus T-Effektorzellen hervor, deren Reaktivität gegenüber IL-7 oder IL-15 erhalten bleibt
Die T-Gedächtniszellen sind heterogen und umfassen zentrale Gedächtniszellen, Effektorgedächtniszellen und geweberesidente Zellen
CD8-T-Gedächtniszellen benötigen die Unterstützung durch CD4-T-Zellen sowie Signale in Form von CD40 und IL-2
Bei immunen Individuen werden die sekundären und späteren Reaktionen vor allem von den Gedächtnislymphocyten hervorgerufen

zurück zum Inhalt

Kapitel 12: Das mucosale Immunsystem

12.1 Aufbau und Funktionsweise des mucosalen Immunsystems

Das mucosale Immunsystem schützt die inneren Oberflächen des Körpers
Die Zellen des mucosalen Immunsystems kommen in anatomisch definierten Kompartimenten, aber auch überall in den mucosalen Geweben verstreut vor
Der Darm besitzt spezielle Wege und Mechanismen für die Aufnahme von Antigenen
Das Immunsystem der Schleimhäute enthält eine große Zahl von Effektorlymphocyten, selbst wenn keine Erkrankung vorliegt
Das Zirkulieren der Lymphocyten innerhalb des mucosalen Immunsystems wird von gewebespezifischen Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren reguliert
Das Priming von Lymphocyten in einem mucosalen Gewebe kann an anderen mucosalen Oberflächen einen Immunschutz herbeiführen
Abgegrenzte Populationen von dendritischen Zellen kontrollieren die mucosalen Immunantworten
Makrophagen und dendritische Zellen besitzen bei mucosalen Immunantworten unterschiedliche Funktionen
Antigenpräsentierende Zellen in der Darmschleimhaut nehmen Antigene auf verschiedenen Wegen auf
Die sezernierten IgA-Antikörper bilden den Isotyp, der mit dem mucosalen Immunsystem verknüpft ist
Zur IgA-Produktion können bei einigen Spezies auch T-unabhängige Prozesse beitragen
Beim Menschen kommt es relativ häufig zu einem IgA-Defekt, der sich jedoch durch sekretorische IgM-Antikörper ausgleichen lässt
Die Lamina propria des Darms enthält T-Zellen mit „Antigenerfahrung“ und ungewöhnliche angeborene lymphatische Zellen
Das Darmepithel ist ein einzigartiges Kompartiment des Immunsystems

12.2 Die mucosale Reaktion auf eine Infektion und die Regulation der Immunantworten

Enterische Krankheitserreger verursachen eine lokale Entzündungsreaktion und führen zur Entwicklung eines Immunschutzes
Krankheitserreger induzieren adaptive Immunantworten, sobald die angeborenen Abwehrmechanismen überwunden wurden
Die Reaktionen der T-Effektorzellen im Darm schützen die Epithelfunktion
Das mucosale Immunsystem muss die Toleranz gegenüber harmlosen körperfremden Antigenen aufrechterhalten
Der normale Darm enthält große Mengen an Bakterien, die für die Gesundheit notwendig sind
Das angeborene und das adaptive Immunsystem kontrollieren die Mikroflora und verhindern Entzündungen, ohne dass die Fähigkeit zur Reaktion auf Eindringlinge beeinträchtigt ist
Die Mikroflora im Darm spielt bei der Ausformung der darmspezifischen und systemischen Immunfunktion die Hauptrolle
Vollständige Immunantworten gegen kommensale Bakterien führen zu Erkrankungen des Darms

zurück zum Inhalt

Teil V Das Immunsystem bei Gesundheit und Krankheit

Kapitel 13: Das Versagen der Immunantwort

13.1 Immunschwächekrankheiten

Eine Krankengeschichte mit wiederholten Infektionen legt eine Immunschwäche als Diagnose nahe
Primäre Immunschwächekrankheiten beruhen auf rezessiven Gendefekten
Defekte in der T-Zell-Entwicklung können zu schweren kombinierten Immundefekten führen
SCID kann auch durch Defekte im Purin-Salvage-Weg hervorgerufen werden
Störungen bei der Umlagerung der Antigenrezeptorgene führen zum SCID
Defekte bei der Signalgebung durch Antigenrezeptoren können zu einer schweren Immunschwäche führen
Genetisch bedingte Defekte der Thymusfunktion, welche die Entwicklung der T-Zellen blockieren, führen zu schweren Immunschwächen
Wenn die Entwicklung der B-Zellen gestört ist, kommt es zu einem Antikörpermangel, sodass extrazelluläre Bakterien und einige Viren nicht beseitigt werden können
Immunschwächen können von Defekten bei der Aktivierung und Funktion von B- oder T-Zellen, die zu anormalen Antikörperreaktionen führen, hervorgerufen werden
Die normalen Signalwege der Immunabwehr gegen verschiedene Krankheitserreger lassen sich aufgrund von genetisch bedingten Defekten der Cytokinwege, die für Typ-1/TH1- und Typ-3/TH17-Reaktionen von zentraler Bedeutung sind, genau bestimmen
Vererbbare Defekte der Cytolysewege der Lymphocyten können bei Virusinfektionen zu einer unkontrollierten Lymphocytenproliferation und Entzündungsreaktionen führen
Das X-gekoppelte lymphoproliferative Syndrom geht mit einer tödlich verlaufenden Infektion durch das Epstein-Barr-Virus und der Entwicklung von Lymphomen einher
Durch vererbbare Defekte bei der Entwicklung der dendritischen Zellen werden ebenfalls Immunschwächen hervorgerufen
Defekte bei Komplementfaktoren und komplementregulatorischen Proteinen schwächen die humorale Immunantwort und verursachen Gewebeschäden
Defekte in Phagocyten ermöglichen ausgedehnte bakterielle Infektionen
Mutationen in den molekularen Entzündungsregulatoren können unkontrollierte Entzündungsreaktionen verursachen, die zu einer „autoinflammatorischen Erkrankung“ führen
Durch die Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen oder eine Gentherapie lassen sich Gendefekte beheben
Nichtvererbbare, sekundäre Immunschwächen sind die bedeutendsten Prädispositionen für Infektionen mit Todesfolge

13.2 Wie die Immunabwehr umgangen und unterwandert wird

Extrazelluläre pathogene Bakterien haben unterschiedliche Strategien entwickelt, um der Entdeckung durch Mustererkennungsrezeptoren und der Zerstörung durch Antikörper, das Komplementsystem und antimikrobielle Peptide zu entkommen
Intrazelluläre pathogene Bakterien können dem Immunsystem entkommen, indem sie innerhalb der Phagocyten Schutz suchen
Auch parasitische Protozoen können dem Immunsystem entkommen
RNA-Viren verfügen über verschiedene Mechanismen der Antigenvariabilität, durch die sie dem adaptiven Immunsystem immer einen Schritt voraus sind
DNA-Viren verfügen über mehrere Mechanismen, durch die sie Reaktionen der NK- und CTL-Zellen unterlaufen können
Einige latente Viren persistieren in den lebenden Zellen, indem sie aufhören sich zu replizieren, bis die Immunität abklingt

13.3 Das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS)

HIV ist ein Retrovirus, das eine chronische Infektion hervorruft, die langsam zu AIDS voranschreitet
HIV infiziert Zellen des Immunsystems und vermehrt sich darin
Aktivierte CD4-T-Zellen sind der wichtigste Ort für die Replikation von HIV
Es gibt verschiedene Wege, durch die HIV übertragen wird und eine Infektion etabliert
HIV-Varianten mit einem Tropismus für verschiedene Corezeptoren sind für die Ausbreitung und das Fortschreiten der Krankheit von unterschiedlicher Bedeutung
Aufgrund eines genetischen Defekts im Corezeptor CCR5 kommt es in vivo zu einer Resistenz gegenüber einer HIV-Infektion
Eine Immunantwort hält HIV zwar unter Kontrolle, beseitigt es aber nicht
Die Lymphgewebe sind das wichtigste Reservoir für eine HIV-Infektion
Durch die genetische Variabilität kann sich in einem Wirt die Geschwindigkeit verändern, mit der die Krankheit voranschreitet
Die Zerstörung der Immunfunktion als Folge einer HIV-Infektion führt zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber opportunistischen Infektionen und schließlich zum Tod
Wirkstoffe, welche die HIV-Replikation blockieren, führen zu einer raschen Abnahme des Titers an infektiösen Viren und zu einer Zunahme der Anzahl von CD4-T-Zellen
Bei jedem HIV-Infizierten häuft das Virus im Verlauf der Infektion zahlreiche Mutationen an, sodass wirkstoffresistente Varianten des Virus entstehen können
Ein Impfstoff gegen HIV ist erstrebenswert, wirft aber auch viele Probleme auf
Prävention und Aufklärung sind eine Möglichkeit, die Ausbreitung von HIV und AIDS einzudämmen

zurück zum Inhalt

Kapitel 14: Allergien und allergische Erkrankungen

14.1 IgE und IgE-abhängige allergische Erkrankungen

Bei einer Sensibilisierung kommt es beim ersten Kontakt mit dem Antigen zu einem Isotypwechsel zu IgE
Viele Arten von Antigenen können eine allergische Sensibilisierung hervorrufen, jedoch wirken häufig Proteasen als sensibilisierende Faktoren
Genetische Faktoren tragen zur Entwicklung von IgE-abhängigen allergischen Erkrankungen bei
Umweltfaktoren können mit der genetisch bedingten Anfälligkeit in Wechselwirkung treten und eine allergische Erkrankung hervorrufen
Regulatorische T-Zellen können allergische Reaktionen kontrollieren

14.2 Effektormechanismen bei IgE-abhängigen allergischen Reaktionen

IgE ist größtenteils an Zellen gebunden und bewirkt auf anderen Wegen als die übrigen Antikörperisotypen Effektormechanismen des Immunsystems
Mastzellen sind in Geweben lokalisiert und maßgeblich an allergischen Reaktionen beteiligt
Eosinophile und basophile Zellen verursachen bei allergischen Reaktionen Entzündungen und Gewebeschäden
IgE-abhängige allergische Reaktionen setzen schnell ein, können aber zu chronischen Reaktionen führen
Allergene, die in den Blutkreislauf gelangen, können eine Anaphylaxie hervorrufen
Das Einatmen von Allergenen führt zu Rhinitis und Asthma
Allergien gegen bestimmte Lebensmittel rufen systemische Reaktionen hervor, aber auch Symptome, die sich auf den Darm beschränken
IgE-abhängige allergische Krankheiten lassen sich durch Hemmung der Effektorwege behandeln, die die Symptome hervorrufen, oder durch Desensibilisierungsmethoden, die darauf abzielen, die biologische Toleranz gegenüber dem Allergen wiederherzustellen

14.3 Nicht-IgE-abhängige allergische Erkrankungen

Bei anfälligen Personen kann die Bindung eines Wirkstoffs an die Oberfläche zirkulierender Blutzellen nicht-IgE-abhängige wirkstoffinduzierte Hypersensitivitätsreaktionen hervorrufen
Die Aufnahme großer Mengen von unzureichend metabolisierten Antigenen kann aufgrund der Bildung von Immunkomplexen zu systemischen Krankheiten führen
Hypersensitivitätsreaktionen werden von TH1-Zellen und cytotoxischen CD8-T-Zellen vermittelt
Zöliakie besitzt Eigenschaften von allergischen Reaktionen und Autoimmunität

zurück zum Inhalt

Kapitel 15: Autoimmunität und Transplantation

15.1 Das Entstehen und der Zusammenbruch der Selbst-Toleranz

Eine grundlegende Funktion des Immunsystems besteht darin, körpereigen und körperfremd zu unterscheiden
Vielfache Toleranzmechanismen verhindern normalerweise eine Autoimmunität
Die zentrale Deletion oder Inaktivierung von neu gebildeten Lymphocyten ist der erste Kontrollpunkt der Selbst-Toleranz
Lymphocyten, die körpereigene Antigene mit relativ geringer Affinität binden, ignorieren diese normalerweise, können aber unter bestimmten Bedingungen aktiviert werden
Antigene in immunologisch privilegierten Regionen induzieren zwar keine Immunreaktion, können jedoch zum Ziel eines Immunangriffs werden
Autoreaktive T-Zellen, die bestimmte Cytokine exprimieren, können nichtpathogen sein oder pathogene Lymphocyten unterdrücken
Autoimmunreaktionen können in verschiedenen Stadien durch regulatorische T-Zellen unter Kontrolle gebracht werden

15.2 Autoimmunerkrankungen und pathogene Mechanismen

Spezifische adaptive Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene können Autoimmunerkrankungen verursachen
Autoimmunerkrankungen lassen sich in organspezifische und systemische Erkrankungen einteilen
Bei einer Autoimmunerkrankung werden im Allgemeinen mehrere Teilbereiche des Immunsystems aktiviert
Eine chronische Autoimmunerkrankung entwickelt sich durch eine positive Rückkopplung aus der Entzündung, da das körpereigene Antigen nicht vollständig beseitigt wird und sich die Autoimmunreaktion ausweitet
Sowohl Antikörper als auch T-Effektorzellen können bei Autoimmunerkrankungen das Gewebe schädigen
Autoantikörper gegen Blutzellen fördern deren Zerstörung
Die Bindung von geringen, nichtlytischen Mengen des Komplements an Gewebezellen führt zu starken Entzündungsreaktionen
Autoantikörper gegen Rezeptoren verursachen Krankheiten, indem sie die Rezeptoren stimulieren oder blockieren
Autoantikörper gegen extrazelluläre Antigene verursachen entzündliche Schädigungen
T-Zellen mit einer Spezifität für körpereigene Antigene können unmittelbar Gewebeschädigungen hervorrufen und bewirken die Aufrechterhaltung von Autoantikörperreaktionen

15.3 Die genetischen und umgebungsbedingten Ursachen der Autoimmunität

Autoimmunerkrankungen haben eine stark genetisch bedingte Komponente
Auf der Genomik basierende Herangehensweisen ermöglichen neue Einsichten in die immungenetischen Grundlagen der Autoimmunität
Viele Gene, die eine Prädisposition für Autoimmunität hervorrufen, gehören zu bestimmten Gengruppen, die einen oder mehrere Toleranzmechanismen beeinflussen
Monogene Defekte der Immuntoleranz
MHC-Gene sind bei der Kontrolle der Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen von großer Bedeutung
Genetische Varianten, die die angeborenen Immunantworten beeinträchtigen, können zu einer Prädisposition für eine T-Zell-vermittelte chronische Entzündungskrankheit führen
Äußere Faktoren können Autoimmunität auslösen
Eine Infektion kann zu einer Autoimmunerkrankung führen, indem sie Bedingungen schafft, welche die Lymphocytenaktivierung stimulieren
Kreuzreaktivität zwischen körperfremden Molekülen auf Pathogenen und körpereigenen Molekülen können zu Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene und zu einer Autoimmunerkrankung führen
Wirkstoffe und Toxine können Autoimmunsyndrome hervorrufen
Beim Auslösen von Autoimmunität können zufällige Ereignisse ebenfalls von Bedeutung sein

15.4 Reaktionen auf Alloantigene und Transplantatabstoßung

Die Transplantatabstoßung ist eine immunologische Reaktion, die primär von T-Zellen vermittelt wird
Die Transplantatabstoßung ist vor allem auf die starke Immunantwort gegen Nicht-Selbst-MHC-Moleküle zurückzuführen
Bei MHC-identischen Transplantaten beruht die Abstoßung auf Peptiden von anderen Alloantigenen, die an die MHC-Moleküle des Transplantats gebunden sind
Alloantigene auf einem transplantiertem Spenderorgan werden den T-Lymphocyten des Empfängers auf zwei Arten präsentiert
Antikörper, die mit Endothelzellen reagieren, verursachen hyperakute Abstoßungsreaktionen
Ein spät einsetzendes Versagen transplantierter Organe ist die Folge einer chronischen Schädigung des Organs
Viele verschiedene Organe werden heute routinemäßig transplantiert
Die umgekehrte Abstoßungsreaktion nennt man Graft-versus-Host-Krankheit
An der alloreaktiven Immunantwort sind regulatorische T-Zellen beteiligt
Der Fetus ist ein allogenes Transplantat, welches das Immunsystem immer wieder toleriert

zurück zum Inhalt

Kapitel 16: Die gezielte Beeinflussung der Immunantwort

16.1 Therapie unerwünschter Immunreaktionen

Corticosteroide sind hochwirksame entzündungshemmende Mittel, welche die Transkription vieler Gene verändern
Cytotoxische Wirkstoffe führen zu einer Immunsuppression, indem sie Zellen während ihrer Teilung abtöten, und haben daher schwere Nebenwirkungen
Ciclosporin, Tacrolimus, Rapamycin und JAK-Inhibitoren sind wirksame Immunsuppressiva, die verschiedene Signalwege der T-Zellen stören
Mit Antikörpern gegen Zelloberflächenantigene kann man bestimmte Subpopulationen von Lymphocyten beseitigen oder ihre Funktion hemmen
Man kann Antikörper so konstruieren, dass ihre Immunogenität für den Menschen herabgesetzt wird
Monoklonale Antikörper lassen sich möglicherweise einsetzen, um Transplantatabstoßungen zu verhindern
Die Eliminierung von autoreaktiven Lymphocyten kann zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen beitragen
Biologika, die TNF-α, IL-1 oder IL-6 blockieren, eignen sich möglicherweise zur Linderung von Autoimmunerkrankungen
Biologika können die Wanderung der Zellen zu Entzündungsherden blockieren und die Immunantworten abschwächen
Durch die Blockade der costimulierenden Signalwege für die Aktivierung der Lymphocyten lassen sich möglicherweise Autoimmunerkrankungen behandeln
Einige der häufig angewendeten Wirkstoffe haben immunmodulierende Eigenschaften
Mit kontrollierten Antigengaben kann man die Art der antigenspezifischen Immunantwort beeinflussen

16.2 Der Einsatz der Immunreaktion zur Tumorbekämpfung

Die Entwicklung von transplantierbaren Tumoren bei Mäusen führte zur Entdeckung, dass Mäuse eine schützende Immunantwort gegen Tumoren entwickeln können
Tumoren werden während ihrer Entwicklung durch das Immunsystem „redigiert“ und können so auf vielfältige Weise der Abstoßung entgehen
T-Zellen können Tumorabstoßungsantigene erkennen, die für Immuntherapien die Grundlage bilden
Mit T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren exprimieren, lassen sich einige Leukämieformen wirksam behandeln
Durch monoklonale Antikörper gegen Tumorantigene – allein oder an Toxine gekoppelt – lässt sich das Tumorwachstum beeinflussen
Die Verstärkung der Immunantwort gegen Tumoren durch eine Impfung ist ein vielversprechender Ansatz in der Krebstherapie
Eine Checkpoint-Blockade kann Immunreaktionen gegen bereits bestehende Tumoren verstärken

16.3 Die Bekämpfung von Infektionskrankheiten durch Schutzimpfungen

Impfstoffe können auf attenuierten Krankheitserregern oder auf Material aus abgetöteten Organismen basieren
Die wirksamsten Impfstoffe führen zur Bildung von Antikörpern, die Schädigungen durch Toxine verhindern oder das Pathogen neutralisieren und die Infektion beenden
Ein wirksamer Impfstoff muss einen lang anhaltenden Immunschutz hervorrufen, außerdem muss er sicher und preisgünstig sein
Virale attenuierte Lebendimpfstoffe sind wirksamer als Impfstoffe aus „abgetöteten“ Viren und können mithilfe der Gentechnik noch sicherer gemacht werden
Attenuierte Lebendimpfstoffe lassen sich durch Selektion nichtpathogener Bakterien oder bakterieller Mangelmutanten oder durch Erzeugung genetisch abgeschwächter Parasiten (GAPs) gewinnen
Die Art der Verabreichung einer Impfung ist für ihren Erfolg wichtig
Die Keuchhustenimpfung zeigt, wie wichtig es ist, dass ein wirksamer Impfstoff auch sicher ist
Erkenntnisse über das Zusammenwirken von T- und B-Zellen bei der Immunantwort führten zur Entwicklung von Konjugatimpfstoffen
Auf Peptiden basierende Impfstoffe können einen Immunschutz herbeiführen, sie erfordern jedoch Adjuvanzien und müssen auf die geeigneten Zellen und Zellkompartimente ausgerichtet sein, um wirksam sein zu können
Adjuvanzien sind ein wichtiges Mittel, um die Immunogenität von Impfstoffen zu erhöhen, aber nur wenige sind für die Anwendung beim Menschen zugelassen
Durch Impfstoffe auf DNA-Basis lässt sich ein Immunschutz herbeiführen
Impfungen und Checkpoint-Blockaden eignen sich möglicherweise zur Bekämpfung etablierter chronischer Infektionen

zurück zum Inhalt

Teil VI Anhänge

Kapitel 17: Anhänge

17.1 Anhang I – Die Werkzeuge der Immunologen

Immunisierung
Antikörperreaktionen
Affinitätschromatographie
Radioimmunassay (RIA), enzymgekoppelter Immunadsorptionstest (ELISA) und kompetitiver Bindungstest
Hämagglutination und Blutgruppenbestimmung
Die Coombs-Tests und der Nachweis der Rhesus-Inkompatibilität
Monoklonale Antikörper
Phage-Display-Bibliotheken für die Erzeugung von Antikörper-V-Regionen
Erzeugung von monoklonalen Antikörpern des Menschen mithilfe einer Impfung von Personen
Immunfluoreszenzmikroskopie
Immunelektronenmikroskopie
Immunhistochemie
Immun- und Coimmunpräzipitation
Western-Blot (Immunblot)
Verwendung von Antikörpern zur Isolierung und Charakterisierung von Multiproteinkomplexen durch Massenspektrometrie
Isolierung von Lymphocyten aus dem peripheren Blut mithilfe der Dichtegradientenzentrifugation
Isolierung von Lymphocyten aus anderen Geweben
Durchflusscytometrie und FACS-Analyse
Isolierung von Lymphocyten mithilfe von antikörperbeschichteten magnetischen Partikeln
Isolierung von homogenen T-Zell-Linien
Limitierende Verdünnungskultur
ELISPOT-Assay
Identifizierung funktioneller Subpopulationen der T-Zellen aufgrund der Cytokinproduktion oder der Expression von Transkriptionsfaktoren
Identifizierung der Spezifität von T-Zell-Rezeptoren mithilfe von Peptid:MHC-Tetrameren
Biosensortests für die Bestimmung der Geschwindigkeit von Assoziation und Dissoziation zwischen Antigenrezeptoren und ihren Liganden
Testmethoden für die Lymphocytenproliferation
Messungen der Apoptose mit dem TUNEL-Test
Tests für cytotoxische T-Zellen
Tests für CD4-T-Zellen
Übertragung der schützenden Immunität
Adoptive Übertragung von Lymphocyten
Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen
Verabreichung von Antikörpern in vivo
Transgene Mäuse
Gen-Knockout durch gezielte Unterbrechung
Ausschalten der Genexpression durch RNA-Interferenz (RNAi)

17.2 Anhang II – Die CD-Antigene

17.3 Anhang III – Cytokine und ihre Rezeptoren

17.4 Anhang IV – Chemokine und ihre Rezeptoren

zurück zum Inhalt